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世界性命科学前沿动态周报（十七）
（07.26 --08.01 / 201
（07.26 --08.01 / 2010）
恒峰g22国际集团:陶国新
本周动态蕴含以下内容：科学家分离出人类胚胎中胚层祖细胞 ；关键基因节造哺乳动物组织再生 ；关键基因节造哺乳动物组织再生 ；台湾钻研人员发现“尼古丁受体”证实吸烟致乳癌 ；Btbd7基因调控上皮细胞动力学及分支状态的发生 ；糖尿病与生物节律有关 ；单细胞基因表白分析时期的来临。
1. 科学家分离出人类胚胎中胚层祖细胞
【提要】科技日报 颁布功夫：2010-7-28 10:57:56
在最新一期的美国《国度科学院院刊》（PNAS）网络版上，美国加州大学洛杉矶分校布罗德干细胞钻研中心的科学家们描述了一个标志人类胚胎干细胞分化最劈头段的细胞群，这些细胞由此将进入一个发育蹊径，并最终形成血液、心肌、血管和骨骼等。此项发现或将援手科学家们创建出可用于再生医学的更好、更安全的组织，也将允许科学家们更好地相识可成为身段内任何细胞的多能干细胞与那些失去了多能性、在造成特定组织细胞的细胞之间的差距。在早期发育阶段，人类胚胎干细胞遵循3个分歧的发育蹊径来形成最初的生殖细胞层：中胚层，表胚层和内胚层。这3个胚层细胞接下来会造成各类人体组织。在这项钻研中，加州大学洛杉矶分校病理学和尝试室医学教授盖伊•克鲁克斯博士和她的团队对随后将进入中胚层蹊径的人类胚胎干细胞进行了钻研，此一蹊径最终将导致形成血液细胞、血管、心脏细胞、肌肉、软骨、骨骼和脂肪。
在将人类胚胎干细胞放入造就皿中三四天后，钻研人员发现这些细胞的一幼部门已失去了表征细胞多能状态的一个重要的表表标志特点，并获得了新的代表中胚层细胞的象征。由于这些象征陈列在细胞表表，利用特异性抗体就可从造就皿的其他细胞中分离出人类胚胎中胚层祖细胞（hEMP细胞）。钻研人员暗示，hEMP细胞是从人类胚胎干细胞转造成中胚层细胞的最劈头段细胞。只管这些细胞似乎注定会形成中胚层，但它们尚未确定会形成何种中胚层组织？寺晨怂沟淖暄兄氐闶抢萌死嗯咛ジ上赴熳鞒鲈煅上赴。钻研批注，由尝试室中的人类血液干细胞造成的造血干细胞不足在骨髓或脐带血中的造血干细胞所占有的某些职能，因而，由胚胎干细胞而来的造血干细胞并不能发育成一个最梦想的免疫系统？寺晨怂沟，hEMP细胞可用于创建和骨髓与脐带血中造血干细胞一样职能壮大的造血干细胞，这些细胞将可安全地用于人体，以医治诸如白血病和镰状细胞血虚症等疾病。经宽泛测试证明，hEMP细胞失去了形成畸胎瘤的能力，而形成畸胎瘤的能力是胚胎干细胞的一个标志？寺晨怂拱凳，正是基于可能形成畸胎瘤的风险，钻研人员普遍以为在人体中使用多能干细胞并非良策。这次分离出的hEMP细胞由于不具备形成畸胎瘤的能力，因而，对于开发用于人体的医治步骤来说，hEMP细胞应是一个安全的选择。目前，钻研人怨佚在钻研若何以最佳方式疏导这些hEMP细胞发育成中胚层细胞谱系中的任何类型，并对这些细胞加以操控，以使它们在增殖和分化时成为职能性细胞。
【点评】
失去了形成畸胎瘤的能力理论上使中胚层祖细胞比胚胎干细胞在人体中使用时更安全，但仅是这样还不能排除干细胞疗法目前面对的阻碍，也无法保障中胚层祖细胞在临床上能成功使用。
【原文摘录】Published online before print July 19, 2010, doi: 10.1073/pnas.1002077107
Mapping the first stages of mesoderm commitment during differentiation of human embryonic stem cells
Denis Evseenko, Yuhua Zhu, Katja Schenke-Layland, et al.
Our understanding of how mesodermal tissue is formed has been limited by the absence of specific and reliable markers of early mesoderm commitment. We report that mesoderm commitment from human embryonic stem cells (hESCs) is initiated by epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) as shown by gene expression profiling and by reciprocal changes in expression of the cell surface proteins, EpCAM/CD326 and NCAM/CD56. Molecular and functional assays reveal that the earliest CD326−CD56+ cells, generated from hESCs in the presence of activin A, BMP4, VEGF, and FGF2, represent a multipotent mesoderm-committed progenitor population. CD326−CD56+ progenitors are unique in their ability to generate all mesodermal lineages including hematopoietic, endothelial, mesenchymal (bone, cartilage, fat, fibroblast), smooth muscle, and cardiomyocytes, while lacking the pluripotency of hESCs. CD326−CD56+ cells are the precursors of previously reported, more lineage-restricted mesodermal progenitors. These findings present a unique approach to study how germ layer specification is regulated and offer a promising target for tissue engineering.
2. 关键基因节造哺乳动物组织再生
【提要】起源：PNAS 颁布功夫：2010-7-30 12:37:54
与海绵、扁形虫、水螅和蝾螈这些动物界的肢体再生冠军分歧，哺乳动物不足附肢再生的能力。如今，一项在尝试室幼鼠中进行的新钻研，利用这项“绝技”的一个罕见例表证了然一种肿瘤抑造因子可能作为哺乳动物体内的再生能力关键调控因子。一些幼鼠的异乎寻常之处在于，若是它们的耳朵上被刺了个幼洞，这些啮齿动物可能通过一种再生过程来使伤口愈合。与形成疤痕组织分歧的是，伤口的治愈过程始于一种胚基——可能发生细胞增殖和去分化的一种结构——的形成。然而迄今为止，为什么这种附肢再生仅仅会发生在这些被科学家称为“医疗者”的幼鼠中却依然是个未解之谜。美国宾夕法尼亚州费城Wistar钻研院的Khamilia Bedelbaeva和同事发现，来自一种“医疗者”幼鼠的细胞，也就是所谓的MRL细胞，拥有一种不寻常的细胞周期表型，即细胞可能在G2和M阶段之间的天堑上积累。这条可能增长细胞增殖潜能的G2/M斜线在蕴含从水螅到哺乳动物肝细胞的其他再生系统中也曾被发现。连同细胞凋亡象征水平的增长，与来自野生型幼鼠的细胞相比，MRL纤维原细胞还阐发出了脱氧核糖核酸（DNA）危险及建复水平的增长。哺乳动物肿瘤抑造因子p21是一种DNA危险响应以及细胞周期的调节物。那么这种蛋白质是否也是哺乳动物再生过程的一个关键调节成分呢？钻研人员发现，在“医疗者”幼鼠的MRL细胞中，p21的表白是缺失的。除此之表，通过删除细胞周期蛋白—依赖激酶抑造剂1A（CDKN1A）——一种编码p21的基因，可能将非“医疗者”幼鼠转化为“医疗者”幼鼠，这证实了在幼鼠中，p21是一种再生能力的反向调节成分。钻研人员在最近出版的美国《国度科学院院刊》上汇报了这一钻研成就。Bedelbaeva揣度，在“医疗者”幼鼠中提高增殖潜能并伴随更高水平的凋亡，将使得细胞分化得以迅速发生，同时不用面对发展出肿瘤的风险，从而推进了再生过程。钻研人员但愿，这些新的发现或许将最终在临床试验中给出刺激人体再生能力的步骤。（起源：科学时报 群芳）
【点评】
此项钻研证实了在幼鼠中，肿瘤抑造因子p21是一种再生能力的反向调节成分。p21表白缺失的“医疗者”幼鼠能使细胞在G2和M期之间的天堑上积累，提高增殖潜能，推进了再生过程。这一发现丰硕了我们对于哺乳动物再生能力调控成分的意识，但目前还远不能判定其临床利用远景。
【原文摘录】PNAS March 30, 2010 vol. 107 no. 13 5845-5850
Lack of p21 expression links cell cycle control and appendage regeneration in mice
Khamilia Bedelbaeva, Andrew Snyder, Dmitri Gourevitch et al.
Animals capable of regenerating multiple tissue types, organs, and appendages after injury are common yet sporadic and include some sponge, hydra, planarian, and salamander (i.e., newt and axolotl) species, but notably such regenerative capacity is rare in mammals. The adult MRL mouse strain is a rare exception to the rule that mammals do not regenerate appendage tissue. Certain commonalities, such as blastema formation and basement membrane breakdown at the wound site, suggest that MRL mice may share other features with classical regenerators. As reported here, MRL fibroblast-like cells have a distinct cell-cycle (G2/M accumulation) phenotype and a heightened basal and wound site DNA damage/repair response that is also common to classical regenerators and mammalian embryonic stem cells. Additionally, a neutral and alkaline comet assay displayed a persistent level of intrinsic DNA damage in cells derived from the MRL mouse. Similar to mouse ES cells, the p53-target p21 was not expressed in MRL ear fibroblasts. Because the p53/p21 axis plays a central role in the DNA damage response and cell cycle control, we directly tested the hypothesis that p21 down-regulation could functionally induce a regenerative response in an appendage of an otherwise nonregenerating mouse strain. Using the ear hole closure phenotype, a genetically mapped and reliable quantitative indicator of regeneration in the MRL mouse, we show that the unrelated Cdkn1atmi/Tyj/J p21−/− mouse (unlike the B6129SF2/J WT control) closes ear holes similar to MRL mice, providing a firm link between cell cycle checkpoint control and tissue regeneration.
3. 台湾钻研人员发现“尼古丁受体” 证实吸烟致乳癌
【提要】中国新闻网 颁布功夫：2010-7-29 10:12:01
台北医科大学钻研团队日前颁布一项医学新发现称，乳房上皮细胞的表表有某种尼古丁受体，此受体受到香烟中的尼古丁刺激，就会导致细胞癌化。因而，吸烟或吸二手烟将会导致乳癌。 乳房上皮细胞表表的尼古丁受体α9，在尼古丁持续刺激下，细胞过度反映，会自动活化再发展出更多的受体α9，久而久之，造成细胞癌化与肿瘤增生。 该钻研团队进一步发现，将受体α9反映过度的细胞植入免疫缺点鼠内，癌细胞就像踩了油门一样，急剧成长 ；相反地，利用基因调控技术抑造α9的活性，肿瘤就会显著缩幼。α9对尼古丁很敏感，际遇7ηM剂量的尼古丁，在60分钟内，α9与尼古丁结合就会达到鼓和，而二手烟中尼古丁浓度约有200ηM。 钻研团队也分析276例岛内女性病患的乳癌组织，证实α9与烟瘾有关，有烟瘾女性的α9阐发量，是吸二手烟、未吸烟者的2至3倍，并且α9越活跃者，乳癌愈恶性，发现罹癌时通常是乳癌晚期或末期。据报路，从前吸烟将导致乳癌的证据，重要来自盛行病学与间接的分子生物钻研，这项钻研是找到直接证据，这为将来研造乳癌抗癌药物找到重要的生物分子标靶。
【点评】
该项钻研找到了吸烟将导致乳癌的直接证据，除为将来研造乳癌抗癌药物找到重要的生物分子标靶表或许还有助于说服女烟民戒烟以及女性回绝二手烟。
4. Btbd7基因调控上皮细胞动力学及分支状态的发生
【提要】EurekAlert! 2010-7-30 10:31:11
在胚胎发育的时辰，我们有很多内脏器官是通过上皮细胞的反复分支而形成的。钻研人员说，一种被称作Btbd7的特殊基因对这一过程有援手。 Tomohiro Onodera及其同事对幼鼠的发育进行了钻研并发现，Btbd7蛋白节造着唾液腺和肺脏成长的上皮细胞分支。利用成像技术，钻研人员可能观察到Btbd7调控着这种细胞分支以形成器官特点性结构所需的“裂隙”。 Onodera及其同事说，Btbd7是通过调控诸如Snail2和 E-cadherin等其它蛋白质来实现这一工作的。 他们还说，该蛋白质通过抑造细胞之间的相互粘附而将细胞开释出来，并使它们可能依照在哺乳动物中分支器官成长所必须的方向迁徙。
【点评】
对幼鼠的发育进行的钻研发现Btbd7蛋白通过调控其它蛋白质来实现调控唾液腺和肺脏成长的上皮细胞分支这一工作的。该蛋白质通过抑造细胞之间的相互粘附而将细胞开释出来，并使它们可能依照在哺乳动物中分支器官成长所必须的方向迁徙。该钻研有助于我们相识胚胎发育时细胞的迁徙和细胞活动的集体调控。
【原文摘录】Science DOI: 10.1126/science.1191880
Btbd7 Regulates Epithelial Cell Dynamics and Branching Morphogenesis
Tomohiro Onodera, Takayoshi Sakai, Jeff Chi-feng Hsu, et al.
During embryonic development, many organs form by extensive branching of epithelia through the formation of clefts and buds. In cleft formation, buds are delineated by the conversion of epithelial cell-cell adhesions to cell-matrix adhesions, but the mechanisms of cleft formation are not clear. We have identified Btbd7 as a dynamic regulator of branching morphogenesis. Btbd7 provides a mechanistic link between the extracellular matrix and cleft propagation through its highly focal expression leading to local regulation of Snail2 (Slug), E-cadherin, and epithelial cell motility. Inhibition experiments show that Btbd7 is required for branching of embryonic mammalian salivary glands and lungs. Hence, Btbd7 is a regulatory gene that promotes epithelial tissue remodeling and formation of branched organs.
5. 糖尿病与生物节律有关
【提要】Nature 2010-7-30 10:08:12
在进食期间，胰岛排泄胰岛素来维吃煜萄糖体内平衡，这个有节拍的过程在糖尿病患者体内被侵扰了。此刻，用幼鼠所做尝试批注，胰岛有它们自己的生物钟，在睡眠-复苏周期中来组织和铺排胰岛素的排泄。转录因子CLOCK 和 BMAL1对这一过程很关键，携带Clock 和Bmal1基因的缺点版本的幼鼠会患“hypoinsulinaemia”（胰岛素水平过低症）和糖尿病。这项工作证了然一个部门组织的生物时钟可能在胰腺β细胞中将生物节律信号和新陈代谢信号整合起来，它注明生物节律分析是更深刻相识代谢阐发型以及医治2-型糖尿病等代谢疾病的关键。
【点评】
幼鼠尝试的了局证了然糖尿病的发生与胰岛自己的生物钟有关，一个部门组织的生物时钟可能在胰腺β细胞中将生物节律信号和新陈代谢信号整合起来，这一发现可能有助于糖尿病辅助医治。
【原文摘录】Nature 466, 627-631 (29 July 2010) | doi:10.1038/nature09253
Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes
Biliana Marcheva, Kathryn Moynihan Ramsey, Ethan D. Buhr，et al.
The molecular clock maintains energy constancy by producing circadian oscillations of rate-limiting enzymes involved in tissue metabolism across the day and night. During periods of feeding, pancreatic islets secrete insulin to maintain glucose homeostasis, and although rhythmic control of insulin release is recognized to be dysregulated in humans with diabetes, it is not known how the circadian clock may affect this process. Here we show that pancreatic islets possess self-sustained circadian gene and protein oscillations of the transcription factors CLOCK and BMAL1. The phase of oscillation of islet genes involved in growth, glucose metabolism and insulin signalling is delayed in circadian mutant mice, and both Clock and Bmal1 (also called Arntl) mutants show impaired glucose tolerance, reduced insulin secretion and defects in size and proliferation of pancreatic islets that worsen with age. Clock disruption leads to transcriptome-wide alterations in the expression of islet genes involved in growth, survival and synaptic vesicle assembly. Notably, conditional ablation of the pancreatic clock causes diabetes mellitus due to defective β-cell function at the very latest stage of stimulus–secretion coupling. These results demonstrate a role for the β-cell clock in coordinating insulin secretion with the sleep–wake cycle, and reveal that ablation of the pancreatic clock can trigger the onset of diabetes mellitus.
6. 单细胞基因表白分析时期的来临
【提要】
科学家们近日初次实现了对物种在整个表白谱领域内的蛋白表白噪声丈量。该项成就是单分子技术与系统生物学交互融合的范例，预示了单细胞基因表白分析时期的来临。在基因表白钻研领域，传统的钻研步骤是在一致前提下磨碎大量细胞，而后丈量基因产品的数量，例如mRNA和蛋白。然而最近的钻研却发现，看起来齐全一样的单个细胞现实上表白水平齐满是随机的，存在着巨大的个别差距，科学家称之为“噪音”？蒲Ъ颐窃谧暄械ハ赴锾宓摹霸胍簟笔狈⑾，即便是基因齐全一样的细胞其行为也是齐全分歧的。丈量分歧生物体内的蛋白表白噪音能够援手科学家们相识性命的演化和职能。
哈佛大学化学与生物化学系谢晓亮幼组最新的钻研成就将该领域带入了一个新的高度。 7月30日最新一期美国《科学》颁发了题为《大肠杆菌蛋白组及转录组单分子水平丈量》的论文，报路了大肠杆菌的1018个基因在单个细胞内的绝对表白数以及各个细胞间的差距，这些基因占了大肠杆菌全基因组的四分之一左右。他们还同时丈量了其中137个大量表白的基因的mRNA分子数量。只管在同基因组细菌群的细胞中，蛋白和mRNA拷贝数差距巨大，不外通常数量较幼，难以在单分子水平上检测。谢晓亮幼组的钻研人员利用自己搭建的一套全新的大肠杆菌黄色荧光蛋白融合库，成功地实现了单个细胞内涵单分子水平对整个表白谱领域内的蛋白和mRNA的定量分析。该项钻研有两个惊人的发现。首先，20%的蛋白质表白水平很低，幼于每个细胞一个分子。钻研人员发现当表白水平较低的时辰，险些所有的蛋白散布均可用两个参数的伽玛散布来描述，也就是mRNA的转录速度和每个mRNA分子表白为蛋白质的数量。而当表白水平较高的时辰，散布图被其他的表部噪音所充溢。作者的另一重要发现是，单细胞中某基因在某一时刻的mRNA表白拷贝数与其蛋白表白拷贝数无关，由此可见，单个细胞中的蛋白组分析与转录组分析是没有关联的。由于细胞中某些职能基因的蛋白质和绝大无数mRNA 的拷贝数都相当低，这项钻研成就提供的步骤将大大推进科学家对基因随机表白和调控的理解。 这种关联性缺失的一个原因是mRNA分子和蛋白质分子在细胞内的寿命长短分歧。mRNA 只存在几分钟，而蛋白质分子能够存在数个幼时，大大超过细胞周期。此表，对好多细胞而言，一些蛋白的唯一起源来自于母细胞，而mRNA只是偶然产生。这就导致了在细胞割裂过程中某些蛋白质分子分配不平衡，这种景象在哺乳动物细胞中同样存在。（起源：科学网综合报路）
【点评】
单个细胞内涵单分子水平对整个表白谱领域内的蛋白和mRNA的定量分析技术的出现会可能会极大的扭转和推动人们对细胞内部活动的意识，会在一个相对齐全的档次上去钻研细胞内部的性命法规。
【原文摘录】Science 30 July 2010:Vol. 329. no. 5991, pp. 533 - 538
Quantifying E. coli Proteome and Transcriptome with Single-Molecule Sensitivity in Single Cells
Yuichi Taniguchi, Paul J. Choi, Gene-Wei Li, et al.
Protein and messenger RNA (mRNA) copy numbers vary from cell to cell in isogenic bacterial populations. However, these molecules often exist in low copy numbers and are difficult to detect in single cells. We carried out quantitative system-wide analyses of protein and mRNA expression in individual cells with single-molecule sensitivity using a newly constructed yellow fluorescent protein fusion library for Escherichia coli. We found that almost all protein number distributions can be described by the gamma distribution with two fitting parameters which, at low expression levels, have clear physical interpretations as the transcription rate and protein burst size. At high expression levels, the distributions are dominated by extrinsic noise. We found that a single cell’s protein and mRNA copy numbers for any given gene are uncorrelated.